偏差調(diào)查的必要性：

對(duì)在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個(gè)重要方面，應(yīng)對(duì)此差異進(jìn)行徹底調(diào)查，并對(duì)結(jié)論和改進(jìn)措施進(jìn)行記錄和跟蹤。

 當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時(shí),必須填寫差異報(bào)告：

1)IPC試驗(yàn)失敗

2)IPC設(shè)備異常

3)生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常

4)功能測(cè)試失敗

5)物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo)

6)配方錯(cuò)誤

7)操作失誤

8)生產(chǎn)環(huán)境異常

9)缺少生產(chǎn)記錄文件

10)超標(biāo)結(jié)果已經(jīng)確認(rèn)

11)純化水供水系統(tǒng)

12)監(jiān)測(cè)結(jié)果超出規(guī)定限度

13)在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲

14)計(jì)量?jī)x器的校準(zhǔn)不合格

15)超出時(shí)限的維護(hù)

16)一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時(shí)

17)—批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次

18)其他重大事件和結(jié)果

責(zé)任：

1)生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)報(bào)告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差;

2)當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)果超出限定范圍時(shí)，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)提出差異報(bào)告；如純化水或塵埃粒子數(shù)

3)當(dāng)計(jì)量?jī)x器校準(zhǔn)不合格或維護(hù)超出時(shí)間限制時(shí)，工程部主管負(fù)責(zé)提出差異報(bào)告；由工程、生產(chǎn)、質(zhì)量經(jīng)理共同進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定對(duì)所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

4)生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)確認(rèn)是否涉及注冊(cè)內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取的措施及需要追加的措施；

5)質(zhì)量部經(jīng)理負(fù)責(zé)給出評(píng)估，負(fù)責(zé)給出是否需要采取更進(jìn)一步措施；

6)當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時(shí)，相應(yīng)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)提出處理意見。

每一份差異報(bào)告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息：

1)產(chǎn)品物料號(hào)和產(chǎn)品名稱

2)批號(hào)

3)偏差發(fā)現(xiàn)者

4)發(fā)現(xiàn)了什么偏差

5)偏差發(fā)現(xiàn)的時(shí)間和曰期

6)向主管報(bào)告偏差的時(shí)間和日期

7)差異/失敗的詳細(xì)描述

8)發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋

9)差異在藥物的風(fēng)險(xiǎn)性中的分類

10)陳述是否影響其他批次或其他產(chǎn)品

11)生產(chǎn)主管通知的人員

12)通知的時(shí)間和日期

13)生產(chǎn)是否停止

14)最初采取的措施

生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：

1）差異是否影響注冊(cè)內(nèi)容

2）是否同意已采取的措施

3）如需要，其他追加措施

當(dāng)涉及到工程部、釆購部或物流管理部等部門時(shí):

各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施

質(zhì)量部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括:

1）差異是否影響本批產(chǎn)品質(zhì)量

2）對(duì)本批產(chǎn)品需要釆取的追加措施

3）本批產(chǎn)品是否可以放行

4）防止這類差異今后再次發(fā)生的措施

每個(gè)差異報(bào)告“完成日期”的規(guī)定：

1）正常情況下，即跟蹤行動(dòng)在我們的控制能力內(nèi),“完成日期”為15個(gè)日歷日。

2）特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購時(shí)，“完成日期”可以根據(jù)不同情況而制定，但不應(yīng)超過4個(gè)月。

3）每個(gè)偏差報(bào)告的“完成日期”應(yīng)在偏差報(bào)告數(shù)據(jù)庫中記錄。

4）質(zhì)量部經(jīng)理須在完成的差異報(bào)告上簽字確認(rèn)，表示確認(rèn)相應(yīng)措施已經(jīng)落實(shí)。

為防止再次發(fā)生同樣的差異：

1）質(zhì)量部相關(guān)員工每周對(duì)措施的落實(shí)情況進(jìn)行追蹤；

2）生產(chǎn)、工程、質(zhì)量及工廠廠長在每個(gè)月的質(zhì)量會(huì)議上商討對(duì)懸而未決及未按期落實(shí)的措施。

制定糾正和預(yù)防措施（CAPA)的原因：

1.偏差報(bào)告

2.檢驗(yàn)過程中、環(huán)境監(jiān)測(cè)過程中出現(xiàn)了超標(biāo)數(shù)據(jù)

3.消費(fèi)者投訴、產(chǎn)品的召回

4.自査或政府檢查

5.出現(xiàn)報(bào)廢批、返工批

6.驗(yàn)證、確認(rèn)失敗

7.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

發(fā)現(xiàn)超標(biāo)數(shù)據(jù)：

來料：與供應(yīng)商聯(lián)系發(fā)生的原因，以及需要采取的措施；

加工的半成品、成品：首先在試驗(yàn)室進(jìn)行調(diào)查，是否試驗(yàn)室錯(cuò)誤造成，如不是，與生產(chǎn)部、工程部一起調(diào)查產(chǎn)生的原因，確定可以對(duì)當(dāng)批采取的補(bǔ)救措施和避免今后再次發(fā)生的預(yù)防措施，如需要培訓(xùn)員工，修訂SOP等；

監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)超標(biāo)：設(shè)施運(yùn)行異常、監(jiān)測(cè)前的狀態(tài)異常、或者水源的數(shù)值異常。

消費(fèi)者投訴：

第一次投訴：調(diào)查原因，但是，可能找不到原因。給員工警覺的信息。是否需要修訂制度？需引起高度重視。

重復(fù)的投訴：供應(yīng)商的來料異常？來料質(zhì)量下降？生產(chǎn)設(shè)備運(yùn)行異常？生產(chǎn)設(shè)備需要升級(jí)？

最終措施：修訂現(xiàn)有的制度，對(duì)現(xiàn)有設(shè)備改造，升級(jí)在線監(jiān)測(cè)設(shè)備，密切注視來料質(zhì)量或質(zhì)量趨勢(shì)。

自查或政府檢查：

個(gè)別缺陷：一般采取糾正措施就可以了，如加強(qiáng)對(duì)員工的培訓(xùn)；

多次、多處出現(xiàn)的缺陷：反思是否需要編制、修改現(xiàn)行的SOP。如對(duì)偏差報(bào)告中提到的措施落實(shí)不及時(shí)；

例子：建立定期質(zhì)量會(huì)議制度一1小時(shí)的質(zhì)量會(huì)議，討論跟蹤不及時(shí)、長期懸而不決的問題。

出現(xiàn)報(bào)廢批、返工批：

經(jīng)濟(jì)損失：產(chǎn)品昂貴，有時(shí)不能進(jìn)行返工；

調(diào)查原因：在原因調(diào)查清楚前，不能盲目進(jìn)行返工。否則，返工后也不能保證返工的產(chǎn)品能合格；

可能的原因：

1.是否試驗(yàn)室的分析錯(cuò)誤

2.是否生產(chǎn)設(shè)備有問題：檢查設(shè)備日志

3.是否工藝本身或參數(shù)設(shè)置有問題：多批批生產(chǎn)記錄的比較

4.是否員工操作有問題：檢查批生產(chǎn)記錄，

5.是否在線計(jì)量?jī)x器有問題

批返工：把產(chǎn)品帶回到合格狀態(tài)；

長期方案：修改工藝。

驗(yàn)證、確認(rèn)失敗：

確認(rèn)失敗：對(duì)設(shè)備做改進(jìn)，或更改設(shè)備的某一個(gè)部件；

驗(yàn)證失敗：對(duì)工藝做調(diào)整,或放棄該工藝。

 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

硬件：增加硬件設(shè)備，或?qū)ΜF(xiàn)有設(shè)備進(jìn)行升級(jí)；

制定或修訂制度：建立新SOP或修訂現(xiàn)有的SOP；

人員：培訓(xùn)員工。

糾正措施有效性的評(píng)估：調(diào)查的有效性

 1）可以提供在采取糾正措施前的證據(jù)（真實(shí)的數(shù)據(jù)）

 2）采用了合適的方式和手段，確定發(fā)生問題的根本原因

 3）擬訂的糾正措施是建立在對(duì)原因調(diào)查中原始數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上的

 4）對(duì)原因的調(diào)查和擬采取的糾正措施進(jìn)行了詳細(xì)地記錄

   糾正措施有效性的評(píng)估：執(zhí)行的有效性

 1）當(dāng)事人參與了糾正措施的設(shè)計(jì)和糾正措施的執(zhí)行；

 2）考慮了所需要的投入、產(chǎn)出、資源和控制，以保證有效地執(zhí)行糾正措施，如培訓(xùn)、建立/修訂制度、員工的資質(zhì)、建立/修訂標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證等；

 3）直接與執(zhí)行糾正措施相關(guān)的人員了解變更后的程序和變更的原因，并參加了相應(yīng)的培訓(xùn)；

 4）對(duì)所有相關(guān)的文件及保留記錄的要求做了更改，反映了需要的變化；

 5）由相關(guān)的責(zé)任人或責(zé)任部門批準(zhǔn)了擬定的變更；

 6）如果需耍通知了政府或檢查組,作出的變更得到了執(zhí)行；

 7）如果需要，在其他的場(chǎng)所也做了相應(yīng)的更改.

   糾正措施有效性的評(píng)估：釆取的措施是否有效

 1）采取合適的衡量指標(biāo)，以監(jiān)測(cè)及核實(shí)采取的措施是否能達(dá)到改進(jìn)的目的；

 2）定義了理想目標(biāo)狀態(tài)，比較實(shí)際的結(jié)果是否與目標(biāo)狀態(tài)一致；

 3）對(duì)采取的措施和達(dá)到的結(jié)果進(jìn)行了文字記錄；

 4）如果原定的措施沒有達(dá)到預(yù)期結(jié)果，要采取額外的措施，以避免不斷地出現(xiàn)問題；

 5）如果在其他場(chǎng)所也引入了糾正措施，在其他場(chǎng)所的有效性也得到了考慮。